Pro-Kartagener
Foundation Milena Carvajal

La Enfermedad

DESCRIPCIÒN 

Discinesia ciliar primaria (PCD por sus siglas en inglés), también denominado síndrome de los cilios inmóviles o síndrome de Kartagener (cuando está asociado con situs inversus) se caracteriza por tos crónica, rinitis crónica y sinusitis crónica debida a la función anormal de los cilios de las vías respiratorias (Fig. 1) También son comunes otros síntomas como: otitis, salpingitis, poliposis nasal. La causa subyacente es un defecto de los cilios en las vías respiratorias, que les hace: incapaces de oscilar (inmovilidad en los cilios),  oscilación anormal (discinesia ciliar), o su propia ausencia (aplasia ciliar). Es una enfermedad hereditaria que ha sido descrita en numerosas partes del mundo, con igual probabilidad de afectar a hombre y mujeres en uno de cada 10000 a 30000 individuos.  

 

Figura 1 A: micrografía de microscopía electrónica ilustrando la superficie ciliar una vez que el mucus ha sido eliminado. Bacteria, polvo del aire inhalado, y células muertas del partes profundas del pulmón estan normalmente aglomeradas en el mucus y son expulsados por la laringe y la boca gracias al movimiento de los cilios (transporte mucociliar) 

Figura 2: cilios flotando en el fluido acuoso pericilar, propulsa la capa superficial de mucus durante un movimiento efectivo. La capa de mucus es por tanto trasladada a la nasofaringe, desde donde es tragada junto con contaminantes adheridos.
 
Figura 3 : imagen de microscopía electrónica (A) y representación esquemática (B) de un cilio (sección transversal)

Al ser también defectuosos los cilios nodales embrionarios la migración de los órganos asimétricos torácicos y abdominales es aleatoria, dando lugar a la asimetría invertida (situs inversus totalis) en un 50 por ciento de los individuos. Cuando se produce situs inversus, sinusitis crónica y bronquiectasia de forma conjunta, se dice que un individuo sufre el síndrome de Kartagener, un subgrupo de discinesia ciliar primaria, que ocurre con una frecuencia entre uno de cada 20000 a uno entre 40000 individuos. Bronquiectasia se puede desarrollar en personas jóvenes pero nunca está presente al nacer. 

Alteraciones morfológicas y fisiológicas

El defecto fundamental en la PCD se constituye por alteraciones variables en el axonema, la estructura central de los cilios de las vías respiratorias, el flagelo de los espermatozoides y los cilios nodales embrionarios. Los cilios de las vías respiratorias juegan un papel crucial en el movimiento del mucus y su eliminación, los flagelos son los responsables de la propulsión de los espermatozoides y los cilios nodales embriónarios contribuyen a la correcta migración de los órganos asimétricos (incluyendo el corazón, el hígado, el estómago y el bazo) durante la embriogénesis. El axonema (Fig. 1) consiste en un conjunto de 9 dobletes de microtúbulos – cada uno consiste en un microtúbulo parcial conectado a un microtúbulo completo – organizado en un cilindro alrededor de un par de microtúbulos centrales. Estos microtúbulos estan organizados con sus terminales positivos hacia la punta del axonema y sus terminales negativos anclados en el cuerpo basal de la célula. Los motores de dineina del axonema están distribuidos a lo largo de cada doblete como filas de brazos interiores y exteriores. La PCD es un síndrome áltamente heterogéneo ya que puede ser causado por un defecto en cualquiera de las múltiples proteínas que constituyen el cilio. Diferentes componentes proteicos (incluyendo en particular la proteína dineina) pueden estar alterados o ausentes en dfierentes pacientes, y se pueden desarrollar manifestaciones clínicas diferentes según la naturaleza exacta de la lesión. En cambio, diferentes familias pueden tener alteraciones proteicas diferentes (distintos genes mutados) a pesar de tener síntomas clínicos idénticos.

PATRÓN HEREDITARIO

La Discinesia ciliar primaria es heredada a través de autosomas (genes modificados en cromosomas no sexuales: diferentes al cromosoma X e Y) y de forma recesiva (tanto el cromosoma heredado de la madre como el del padre deben portar la mutación).

Ya que muchas proteinas funcionales y estructurales del axonema pueden estar alteradas, se sospecha que debe haber un alto número de diferentes mutaciones en diferentes genes. Solo en unos pocos casos, ha sido posible identificar un locus cromosomal específico y un producto génico. Como ejemplo, un locus en el cromosoma 5p que codifica una cadena pesada de las dineina del axonema, denominada DNAH5 fue aislada en base al análisis de unión usando 25 familias diferentes. De este grupo, cuatro mutaciones homozigotas y seis heterozigotas de DNAH5 fueron identificadas, todas en asociación con discinesia ciliar primaria y brazos exteriores de dineina con ultraestructura anormal. La completa ausencia de DNAH5 a lo largo del axonema del cilio da lugar a su inmovilidad, mientras que la ausencia de DNAH5 en la porción distal del axonema, causa movibilidad reducida.

La frecuencia de situs inversus aparentemente tiene un elemento aleatorio de determinación. En lugar de tener un gen para situs solitus (órganos en su posición normal) y uno para situs inversus, los cilios nodales del embrión son responsables de controlar la posición normal del corazón y los órganos vicerales, y sin tal control, existe la misma probabilidad de que se produzca situs inversus o situs solitus. Dos pares de gemelos idénticos, con discinesia ciliar primaria han sido identificados en los que uno de los gemelos presenta situs inversus y el otro situs solitus.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Existe una considerable variación en la presentación clínica de la discinesia ciliar primaria, aunque las características más comunes son infecciones respiratorias recurrentes, otitis y sinusitis.

Hallazgos pulmonares– recién nacidos con discinesia ciliar primaria, suelen sufrir leves afecciones respiratorias, y constante moqueo de la nariz puede ser detectado al comienzo de la infancia. Una incidencia mayor  de infecciones respiratorias con tos crónica y expectoración de esputo, habitualmente purulento, es común a medida que el niño crece. Estos síntomas tienden a aumentar durante el curso del día en vez de tener un máximo durante la mañana como ocurre en la bronquitis de los fumadores. Poliposis nasal esta presente frecuentemente. Sin embargo, resfriados comunes no parecen ocurrir más frecuentemente que en los sujetos normales, ni suelen tener unos efectos más severos.

Bronquiectasia sacular o cilíndrica puede ocurrir, incluso durante la infancia, y suele afectar a los lóbulos medios e inferiores de los pulmones. Pacientes con bronquiectasia generalmente manifiestan crepitaciones en la auscultacion y a veces presentan dificultad al respirar simulando asma, particularmente en niños.

Es común encontrar en radiografías y CT scan (tomografía computerizada por sus siglas en inglés) niveles moderados de hiperaeración, engrosamiento peribronquial, atelectasia, y bronquiectasia. Bronquiectasia afecta los lóbulos inferiores casi exclusivamente y esta asociado a aproximadamente al 50 por ciento de los pacientes [14]. Múltiples, difusos nódulos centrilobulares pequeños de hasta 2 mm se observan a veces, probablemente representando bronquiolitis..

La espirometría suele revelar, suave o moderada obstrucción de las vías respiratorias, con respuesta variable a los broncodilatadores. Las principales bacterias infecciosas son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, y menos comúnmente, Pseudomonas aeruginosa.

Senos paranasales

Sinusitis está presente en los senos maxilares, entomidales y frontales, aunque los frontales no se suelen desarrollar. La ausencia de senos frontales suele dar a la voz un tono más o menos nasal. La secreción crónica de la otitis media con exacerbaciones agudas recurrentes está constantemente presente durante la infancia y la adolescencia, pero estos problemas van siendo menos frecuentes durante la pubertad. Secuelas de pérdida de audición conductiva son comunes. 

Situs inversus

Situs inversus, cuando se presenta en pacientes con discinesia ciliar primaria, ocurre normalmente como una inversión del sistema circulatorio y de las vísceras. Esto no tiene efectos adversos para la salud por si mismo, y la condición suele pasar sin detectar hasta que se obtiene una radiagrafía del pecho. Situs inversos es un signo muy util cuando se considera la discinesia ciliar primaria, pero como se ha descrito anteriormente, está presente sólo en el 50% de los pacientes con discinesia ciliar primaria. Por si solo, situs inversus tiene una prevalencia de uno entre 10000 en escandinavia y sólo entre un 20 y 25 por ciento de las personas con situs inversus tiene bronquitis crónica y sinusitis [16].

Fertilidad

La mayoría de hombres con este síndrome tienen espermatozoides vivos pero inmóviles, y son infértiles, aunque algunos tienen espermatozoides móviles pero cilios inmóviles [20]. Las mujeres suelen tener fertilidad reducida, con menos del 50 por ciento de embarazos completos satisfactoriamente.  

Anormalías asociadas

Un número de otras anormalías congénitas están asociadas ocasionalmente con la discinesia ciliar primaria, incluyendo transporte de los grandes vasos y otras anormalidads cardíacas, estenosis pilóricas y epispadias.  

DIAGNÓSTICO

Diferentes tests diagnósticos han sido desarrollados para demostrar la inmovilidad, dismotilidad o ausencia de cilios.

Medidas de eliminación mucociliar - Es lógico examinar la movilidad ciliar in vitro o medir la tasa de transporte mucociliar en las vías respiratorias, pero hay dificultados para ambos métodos. Los cilios de las vías respiratorias pueden estar inmovilizados por toxinas bacterianas; la inmovilidad es entonces adquirida en lugar de heredada y está asociada con un diagnostico diferente. Es más, el transporte mucociliar implica un sistema de dos componentes, y la anormalidad puede residir en el mucus en vez de en los cilios. Por ejemplo, los pacientes con fibrosis quística, generan mucus muy viscoso, que los cilios son incapaces de propulsar hacia fuera. El mucus de pacientes con asma también es más viscoso que el de las personas sanas.  

El transporte mucociliar puede ser medido in situ administrando un aerosol de pequeñas partículas de Teflon unidas al isótopo de vida corta 99Tc [22]. Radioactividad en los pulmones es entonces medida repetidas veces durante 2 horas con escaner de perfil del tórax mientras el paciente esta supino (tendido sobre el dorso). El paciente no debe toser durante estas 2 horas, porque toser actua como un sustituto de la eliminación mucociliar y elimina el isótopo de los púlmones. La falta de eliminación mucociliar es un indicio de inmovilidad ciliar, dismotilidad, o aplasia, que puede ser congénita o adquirida. 

Una técnica quiźas más simple y más rápida consiste en la deposición de pequeños granos de partículas de sacarina (o partículas colorantes) en el cornete inferior y medir el tiempo necesario hasta que es percibido el sabor del marcador, o hasta que el colorante sea visible en la garganta. Esta técnica es aparentemente menos fiable que otros métodos de diagnóstico y no puede ser utilizada en niños pequeños [23]. Por otra parte, gotas marcadas con albúmina se depositan en los conductos nasales, y la tasa de transporte del área radioactiva es medida externamente [24,25]. La sensibilidad del test es alta pero su especificidad es baja, por tanto, el resultado de un test normal excluye PCD.  

Ensayos de rotación celular - Un método diferente en el que la rotación de las células epiteliales nasales es analizado, parece evitar algunas de estas dificultades [26]. Con esta técnica, epitelios del cornete inferior de la nariz son tomados con un cepillo de biopsiar y mantenido en cultivo de tejidos durante algunas semanas. Entonces se añade pronasa al medio de cultivo (para separar células individuales del epitelio) y con antibióticos (para eliminar cualquier bacteria epitalial). Tras unos días, los cilios están cubiertos y otros nuevos emergen. Entonces se reconocen cilios sanos por su habilidad para rotar las células del medio del tejido. si las células no rotasen sería un caso de discinesia ciliar.   

Biopsias

Biopsias pueden ser obtenidas endoscópicamente de los bronquios o de la nasofarínge, o tomadas con un raspador, o preferiblemente con un cepillo del cornete inferior de la nariz. La biopsia debe ser rápidamente transferida a una solución salina isotónica y examinada en estado vivo, preferiblemente usando un sistema de grabación de vídeo, para determinar si los cilios tienen una coordinación normal, una frecuencia de movimiento correcta y un patrón. Sin embargo, tal investigación no sirve para distinguir entre discinesia ciliar primaria y secundaria.

Alternativamente, una biopsia en fresco puede ser sumergida en una solución de glutaraldehído para después ser procesada para microscopía electrónica. Secciones transversales de los cilios pueden ser examinadas con el microscopio electrónico y defectos específicos o ultraesctructura normal puede ser visualizada (ver figuras 1A-1C) [27]. La diversidad en la ultrastructura de los cilios entre diferentes pacientes con los mismos síntomas clínicos, es debido al hecho de que el síndrome de cilios inmóviles es una enfermedad muy heterogénea, y los defectos subyacentes pueden residir en cualquiera de una gran variedad de genes. 

Un defecto comúnmente observado es la ausencia de los llamados brazos de dineina (la dineina es una proteína motora de alto peso molecular responsable del movimiento de los cilios); otras anormalías ultraestructurales incluyen la ausencia de puntos radiales y ausencia o aumento de ensamblados de microtúbulos. También se ha descrito una forma variante de transposición ciliar, que resulta en el movimiento circular de los cilios y agénesis de microtúbulos centrales [28].

Entre el 10 y el 20 por ciento de los casos, los cilios vivos se ven inmóviles aunque su ultraestructura parece normal; esto suele reflejar un defecto subyacente en las bombas de la membrana o en otras proteínas no visibles en las imágenes de microscopía electrónica. El uso de imágenes computerizadas procesadas con algoritmos puede mejorar la visualización de anormalidades ultraestructurales detectadas usando el microscopio electrónico [29].

Otros tests

otros tests de diagnóstico han sido propuestos, pero carecen de un papel concreto. Estos incluyen:

    • examinación de dineinas en un gel de electroforesis, en una biopsia del epiteio nasal o una muestra de eyaculado [30]
    • uso de una sonda del gen de dineina, para mapear el correspondiente ARN en tejido pulmonar o testicular.
    • medir la cantidad de óxido nítrico exhalado, ya que es muy bajo o ausente en pacientes con PCD pero alto en otras enfermedades pulmonares, tales como asma y bronquiectasia [5,32-25] (ver "Análisis del óxido nítrico exhalado").
    • Examinar si los espermatozoides son móviles o inmóviles, aunque debe ser tomado con cuidado para diferenciar los muertos de los vivos inmóviles. También debe ser tenido en cuenta que ocasionalmente un paciente puede tener cilios inmóviles pero espermatozoides móviles [20].

 

References

1. Afzelius, BA. A human syndrome caused by immotile cilia. Science 1976; 193:317.
2. Afzelius, BA, Mossberg, B, Bergström, SE. Immotile-cilia syndrome (primary ciliary dyskinesia) including Kartagener syndrome. In: Scriver, CR, Beaudet, AL, Sly, WS, Vale, D (Eds), The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed, McGraw Hill, New York, 2000.
3. Afzelius, BA, Stenram, U. Prevalence and genetics of immotile-cilia syndrome and left-handedness. Int J Dev Biol 2006; 50:2132.
4. Nonaka, S, Shiratori, H, Saijoh, Y, Hamada, H. Determination of left-right patterning of the mouse embryo by artificial nodal flow. Nature 2002; 418:96.
5. Noone, PG, Leigh, MW, Sannuti, A, et al. Primary ciliary dyskinesia: diagnostic and phenotypic features. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:459.
6. Sturgess, JM, Thomson, MW, Czegledy-Nagy, E, Turner, JAP. Genetic aspects of immotile cilia syndrome. Am J Med Genet 1986; 25:149.
7. Rosenbaum, JL, Cole, DG, Diener, DR. Intraflagellar transport: The eyes have it. J Cell Biol 1999; 144:385.
8. Pennarun, G, Escudier, E, Chapelin, C, et al. Loss-of-function mutations in a human gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78 result in primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 1999; 65:1508.
9. Olbrich, H, Haffner, K, Kispert, A, Volkel, A. Mutations in DNAH5 cause primary ciliary dyskinesia and randomization of left--right asymmetry. Nat Genet 2002; 30:143.
10. Fliegauf, M, Olbrich, H, Horvath, J, et al. Mislocalization of DNAH5 and DNAH9 in respiratory cells from patients with primary ciliary dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1343.
11. Noone, PG, Bali, D, Carson, JL, et al. Discordant organ laterality in monozygotic twins with primary ciliary dyskinesia. Am J Med Genet 1999; 82:155.
12. Bush, A, Cole, P, Hariri, M, et al. Primary ciliary dyskinesia: Diagnosis and standards of care. Eur Respir J 1998; 12:982.
13. Chapelin, C, Coste, A, Millepied, M-C, et al. Incidence of primary ciliary dyskinesia in children with recurrent respiratory diseases. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997; 106:854.
14. Nadel, HR, Stringer, DA, Levison, H, et al. The immotile cilia syndrome: Radiological manifestations. Radiology 1985; 154:651 
15. Homma, S, Kawabata, M, Kishi, K, et al. Bronchiolitis in Kartagener's syndrome. Eur Respir J 1999; 14:1332.
16. Torgersen, J. Transposition of viscera, bronchiectasis and nasal polyps. Acta Radiol 1947; 28:17.
17. Greenstone, MA, Jones, RWA, Dewar, A, et al. Hydrocephalus and primary ciliary dyskinesia. Arch Dis Child 1984; 59:481.
18. Picco, P, Leveratto, L, Cama, A, et al. Immotile cilia syndrome associated with hydrocephalus and precocious puberty: a case report. Eur J Pediatr Surg 1993; 3 Suppl 1:20.
19. De Santi, MM, Magni, A, Valletta, EA, et al. Hydrocephalus, bronchiectasis, and ciliary aplasia. Arch Dis Child 1990; 65:543.
20. Jonsson, MS, McCormick, JR, Gillies, CG, Gondos, B. Kartagener's syndrome with motile spermatozoa. N Engl J Med 1982; 307:1131.
21. Greenstone, M, Rutman, A, Dewar, A, et al. Primary ciliary dyskinesia-cytological and clinical features. Q J Med 1988; 67:405.
22. Camner, P, Mossberg, B, Afzelius, BA. Measurements of tracheobronchial clearance in patients with immotile-cilia syndrome and its value in differential diagnosis. Eur J Respir Dis Suppl 1983; 127:57.
23. Karja, J, Nuutinen, J. Immotile cilia syndrome in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1983; 5:275.
24. De Boeck, K, Proesmans, M, Mortelmans, L, et al. Mucociliary transport using 99mTc-albumin colloid: a reliable screening test for primary ciliary dyskinesia. Thorax 2005; 60:414. 
25. Andersen, I, Proctor, DF. Measurement of nasal mucociliary clearance. Eur J Respir Dis Suppl 1983; 127:37.
26. Jorissen, M, Willems, T, Van der, Schueren B, et al. Ultrastructural expression of primary ciliary dyskinesia after ciliogenesis in culture. Acta Otorhinolaryngol Belg 2000; 54:343.
27. Afzelius, BA. The immotile-cilia syndrome: a microtubule-associated defect. CRC Crit Rev Biochem 1985; 19:63 
28. Stannard, W, Rutman, A, Wallis, C, O'Callaghan, C. Central Microtubular Agenesis Causing Primary Ciliary Dyskinesia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:634. 
29. Escudier, E, Couprie, M, Duriez, B, et al. Computer-assisted analysis helps detect inner dynein arm abnormalities. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1257.
30. Mencarelli, C, Tiezzi, A, Ruggiero, P, et al. Heterogeneous localization of epitopes along axonemes of mammalian cilia. Biol Cell 1995; 83:179.
31. Kastury, K, Taylor, WE, Shen, R, et al. Complementary deoxyribonucleic acid cloning and characterization of a putative human axonemal dynein light chain gene. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3047. 
32. Corbelli, R, Bringolf-Isler, B, Amacher, A, et al. Nasal nitric oxide measurements to screen children for primary ciliary dyskinesia. Chest 2004; 126:1054.
33. Grasemann, H, Gärtig, SS, Wiesemann, HG, et al. Effect of L-arginine infusion on airway NO in cystic fibrosis and primary ciliary dyskinesia syndrome. Eur Respir J 1999; 13:114.
34. Horvath, I, Loukides, S, Wodehouse, T, et al. Comparison of exhaled and nasal nitric oxide and exhaled carbon monoxide levels in bronchiectatic patients with and without primary ciliary dyskinesia. Thorax 2003; 58:68.
35. Csoma, Z, Bush, A, Wilson, NM, et al. Nitric oxide metabolites are not reduced in exhaled breath condensate of patients with primary ciliary dyskinesia. Chest 2003; 124:633.

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